لقد نجح خط بحثي جديد لتقليل لويحات مرض الزهايمر بشكل كبير في الفئران باستخدام حقنة واحدة من الخلايا المعدلة، في نهج يُشبه علاجات السرطان ولكنه يُطبق مباشرة على الدماغ. على الرغم من أن هذا التقدم لا يزال في مراحله المبكرة جدًا، إلا أن المجتمع العلمي الأوروبي ينظر إليه على أنه علاج واعد. تغيير في مسار علاج مرض الزهايمرمع مراعاة الحذر الذي تتطلبه الدراسات التي تُجرى على نماذج حيوانية.
العمل، بقيادة فريق من جامعة واشنطن في سانت لويس ونُشرت في المجلة علوميثبت ذلك أنه ممكن إعادة برمجة خلايا دماغ الفأر لتحديد موقع لويحات بيتا أميلويد والقضاء عليهاإحدى السمات المميزة للمرض. وقد تم استشارة العديد من المتخصصين من إسبانيا، مثل عالم الوراثة. جوردي بيريز تورلكنهم يشيرون إلى أنه على الرغم من تنظيف الأطباق، لم يُلاحظ أي تحسن واضح في الوظائف الإدراكية في الحيوانات، لذلك من الأفضل عدم الانفعال الشديد.
علاج مناعي مستوحى من علاج سرطان الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T).
تنبع هذه الاستراتيجية من فكرة كانت حتى وقت قريب مرتبطة بشكل حصري تقريباً بعلم الأورام: علاجات مستقبلات المستضدات الخيمريةيُعرف هذا العلاج باسم علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T-cell therapy). في علاج السرطان، يتضمن هذا العلاج استخلاص الخلايا اللمفاوية التائية من المريض، وتعديلها لتتعرف على الخلايا السرطانية، ثم إعادتها إلى الجسم. في هذه الحالة، طبق الباحثون هذا المفهوم على الدماغ. تكييفه لمهاجمة لويحات بيتا أميلويد النموذجية لمرض الزهايمر.
بدلاً من الخلايا الليمفاوية، عملت المجموعة مع الخلايا النجميةنوع من الخلايا الدبقية يوجد بكثرة في الجهاز العصبي المركزي، وهو مسؤول عن دعم بيئة الخلايا العصبية والحفاظ عليها. ومن خلال الهندسة الوراثية، تُزوَّد هذه الخلايا بـ مستقبل CAR خاص ضد بيتا أميلويدحتى يتمكنوا من التعرف عليه وابتلاعه بشكل أكثر فعالية مما يفعلون في الظروف العادية.
المنطق الكامن وراء هذا النهج مشابه لمنطق الأدوية المضادة للأميلويد التي تمت الموافقة عليها بالفعل من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية و السوق الأوروبية للأدويةمثل أدكانوماب، ليكانيماب، أو دونانيماب، والتي يجري البحث عنها أيضاً تحفيز استجابة مناعية للقضاء على رواسب الأميلويدومع ذلك، تتطلب هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة عمليات ضخ دورية بجرعات عالية ويتطلب ذلك الحفاظ على مستويات عالية من الدواء في الدم لضمان وصول كمية كافية منه إلى الدماغ، مع ما يترتب على ذلك من تكلفة وعدم راحة للمريض وخطر حدوث آثار جانبية.
في المقابل، يُقدَّم العلاج المناعي للخلايا النجمية CAR-A كنوع من "حقنة واحدة ومستمرة ذاتيًا"بمجرد استقرار الخلايا المعدلة في الدماغ، فإنها تستمر في الانقسام ونقل مستقبلات CAR إلى ذريتها، مما قد يحافظ على تأثير التطهير لأشهر دون الحاجة إلى علاجات مستمرة، وهو أمر يُنظر إليه باهتمام في أوروبا نظرًا لتأثيره المحتمل على الأنظمة الصحية مثل النظام الإسباني.
كيف يعمل علاج الخلايا النجمية CAR-A في الفئران
ولتطبيق هذا النظام، يستخدم فريق البحث الفيروس المرتبط بالغداني (AAV) كناقل. يحمل هذا الفيروس، المعدل ليكون غير ضار، الجين الذي يرمز لمستقبل CAR ويدخله إلى الخلايا النجمية في دماغ الفأر. ومن هناك، تبدأ الخلايا النجمية في التعبير عن المستقبل الاصطناعي على سطحها، والذي يعمل كنوع من "الخطاف" القادر على التقاط بروتين بيتا أميلويد.
بمجرد ارتباط الأميلويد بهذا المستقبل، يتم تنشيطه مسارات الإشارات داخل الخلايا صُممت هذه التقنية من قبل العلماء بحيث تستوعبها الخلية وتحللها. في بعض المتغيرات، يكون تصميم مستقبلات المستضد الخيمري (CAR) وهو ينشط الخلايا النجمية بشكل أساسي.وفي حالات أخرى، يؤدي ذلك أيضاً إلى مشاركة الخلايا الدبقية الصغيرة، وهي الخلايا المناعية الموجودة في الدماغ والتي تعمل ككاسحات طبيعية للجهاز العصبي.
أُجريت التجارب في الفئران المعدلة وراثيًا التي تُصاب بلوحات بيتا أميلويد يشبه ذلك ما يحدث في بعض أشكال مرض الزهايمر لدى البشر. قارن الباحثون بين حالتين: حيوانات صغيرة، عولجت قبل تشكل اللويحات الأولى، وحيوانات أكبر سناً، كانت أدمغتها مشبعة إلى حد كبير بترسبات الأميلويد.
في الفئران التي عولجت مبكراً، ما يسمى بالخلايا النجمية CAR-A لقد منعوا ظهور اللويحات تمامًا لمدة ثلاثة أشهر على الأقل بعد الحقن. في العمر الذي تظهر فيه أدمغة الفئران غير المعالجة عادةً مليئة بالترسبات، أظهرت الحيوانات التي تلقت العلاج المناعي أنسجة خالية تقريبًا من التراكماتفي مجموعة الفئران الأكبر سناً المصابة بمرض مزمن، حقق العلاج نتيجة انخفاض بنسبة 50% تقريباً في عدد الأطباق بالمقارنة مع المجموعة الضابطة.
ويسلط الفريق نفسه الضوء على تفصيل آخر ذي صلة: وقد تحقق التأثير بحقنة واحدة.دون الحاجة إلى تكرار العلاج خلال فترة المراقبة. هذه الميزة، التي تختلف تمامًا عن عمليات حقن الأجسام المضادة المتكررة الحالية، قد تُترجم إلى ميزة لوجستية واقتصادية إذا ما تم تطبيق نهج مماثل في الممارسة السريرية في أوروبا.
تحول نموذجي يحمل في طياته الكثير من المجهولات
في إسبانيا، خبراء مثل جوردي بيريز توريعتقد الباحثون في معهد الطب الحيوي في فالنسيا (CSIC) أن هذا العمل يمثل "توصيف أولي بقدر ما هو واعد لتحول نموذجي" في التعامل مع مرض الزهايمر. إمكانية تطوير علاجات شخصية استناداً إلى خلايا المريض نفسه - أو إلى نواقل مُكيَّفة مع الفئات المعرضة للخطر - فإن هذا يفتح مجموعة من الخيارات التي يمكن أن تفيد بشكل خاص الأشخاص الذين يعانون من الأشكال الوراثية أو الأشكال التي تظهر في سن مبكرة من المرض.
باختصار، العديد من الفرق، بما في ذلك الفريق الذي يقوده يون تشين وقد أظهر المتعاونون المرتبطون بجامعة واشنطن وكلية لندن الجامعية أن ذلك قابل للتطبيق توليد خلايا نجمية معدلة التي تتعرف على بروتين بيتا أميلويد وتحفز استجابات التنظيف المستمرة بمرور الوقتفي بعض التصاميم، تركز إشارات CAR على الخلايا النجمية؛ وفي تصاميم أخرى، تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة دورًا أيضًا، مما يوسع نطاق الاستجابة المناعية المحلية.
يُقدَّم هذا النهج على أنه محتمل "محسّنة وأطول أمداً" من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الحاليةبدلاً من حقن كميات كبيرة من البروتين الخارجي، يتم تسخير الآليات الخلوية للدماغ لاستهداف الترسبات المرضية. وإذا تطورت هذه التقنية، فمن الممكن تكييفها لاستهداف عوامل مختلفة. بروتينات سامة أخرى تشارك في الأمراض التنكسية العصبية، أو حتى لكي تتعرف عليها الخلايا النجمية مؤشرات محددة لأورام الدماغ.
ومع ذلك، يطغى الحذر على تقييمات الخبراء. ويصر بيريز-تور على أن الأمر يتعلق بـ العمل ما قبل السريري على الفئران المعدلة وراثيًالهذه النماذج قيود واضحة فيما يتعلق بتعميم النتائج على البشر. علاوة على ذلك، فإن حقيقة أن لم يتم رصد أي تحسن وظيفي —أي أن حقيقة أن الحيوانات لا تحقق أداءً أفضل في اختبارات الذاكرة أو التعلم— تتطلب منا أن نكون حذرين للغاية بشأن التوقعات قصيرة المدى.
نتائج واعدة، ولكن لم يطرأ أي تحسن معرفي
من أكثر النقاط إثارة للجدل التناقض بين النتائج البيولوجية وتأثيراتها على السلوك. على الرغم من ذلك بشكل ملحوظ انخفاض لويحات بيتا أميلويدالاختبارات التي أجريت بعد خمسة وتسعة أشهر من العلاج لم يظهروا تحسناً واضحاً في القدرة المعرفية مقارنة بين الفئران المعالجة والفئران غير المعالجة.
تعيد هذه البيانات فتح نقاش معروف في مجال مرض الزهايمر: هل إزالة الأميلويد كافية لعكس الضرر؟ أو بعبارة أخرى، هل وصلنا متأخرين جدًا، بعد أن بدأت سلسلة التدهور العصبي بالفعل؟ يرى بعض الخبراء أن عدم وجود فائدة معرفية قد يعود إلى أن تلف الخلايا العصبية لا رجعة فيه وقت العلاج؛ بينما يرى آخرون أن تصميم العلاج ربما يحتاج إلى مزيد من التحسين أو إلى دمجه مع تدخلات أخرى تستهدف بروتين تاو التهاب مزمن في الدماغ بالفعل.
يؤكد بيريز تور أن تقليص عدد لوحات السيارات، في الوقت الحالي، هو "نجاح نسبي" إذا لم يصاحب ذلك تعافٍ وظيفي. من وجهة نظرهم، هذه النتائج ينبغي أن تسهم هذه الإجراءات في تهدئة التوقعات قصيرة المدىومع ذلك، فإن هذا لا يمنع الحفاظ على قدر من التفاؤل على المدى المتوسط والطويل. ويشير باحثون آخرون إلى أنه ربما ما زلنا في المراحل الأولى جداً من التطوير لذا نتوقع تأثيراً واضحاً على ذاكرة الحيوانات.
علاوة على ذلك، كشفت التجارب الآثار الجانبية في الفئران على الرغم من أن هذه التأثيرات لا تظهر بوضوح في المختبر، إلا أنها قد تُشكل مشكلةً لدى البشر. فالتنشيط المطوّل للخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة، إن لم يُضبط بدقة، قد يؤدي إلى التهاب مزمن أو ظواهر أخرى غير مرغوب فيها. ويُعدّ ضبط شدة هذه الاستجابة ومدتها بدقة أحد التحديات التقنية القادمة.
يتفق مؤلفو الدراسة والخبراء الذين تم استشارتهم في أوروبا على أنه حتى في أفضل السيناريوهات، سيستغرق الأمر سنوات قبل أن يصل هذا النوع من العلاج إلى الممارسة السريرية.قبل ذلك، ستكون هناك حاجة لإجراء دراسات أكثر شمولاً على نماذج حيوانية مختلفة، وسيتعين تحليل سلامة النهج بالتفصيل، وعندها فقط سيتم النظر في التجارب البشرية في المراحل المبكرة جداً من المرض.
المزايا المحتملة والقيود الحالية مقارنة بالأجسام المضادة
بالمقارنة مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للأميلويد يُظهر علاج الخلايا النجمية CAR-A، المتوفر بالفعل أو الذي هو في طور الموافقة في أوروبا، العديد من نقاط القوة على الورق. وأبرزها هو إمكانية تناول جرعة واحدةسيحل هذا محل عمليات الحقن الوريدي الشهرية أو نصف الأسبوعية المطلوبة للأدوية الحالية. وقد يُخفف هذا من عبء العمل في المستشفيات ومراكز الرعاية النهارية، وهو عامل مهم للأنظمة الصحية العامة مثل النظام الإسباني.
ومن المزايا النظرية الأخرى ما يلي: القدرة على إحداث تأثير مستدام دون الحاجة إلى الحفاظ على تركيزات عالية من الدواء في الدم، الأمر الذي قد يقلل من بعض الآثار الجانبية الجهازية. يسمح الدخول المباشر إلى نسيج الدماغ عبر النواقل الفيروسية أو الخلايا المعدلة بتأثير موضعي، يتركز في المناطق التي يتراكم فيها بروتين بيتا-أميلويد.
ومن الأمور الجديرة بالاهتمام أيضًا إمكانية تخصيص تصميم السيارةمن خلال تعديل التسلسلات الداخلية للمستقبل، يُمكن تنظيم مسارات الإشارات التي يتم تنشيطها، وتحديد ما إذا كان الهدف هو إشراك الخلايا النجمية أو الخلايا الدبقية الصغيرة أو كليهما بشكل أساسي، وإلى أي مدى سيتم تعزيز الاستجابة الالتهابية. على المدى المتوسط، قد يُترجم هذا إلى علاجات مصممة خصيصًا لتناسب مختلف حالات المرضىيتماشى هذا إلى حد كبير مع الاتجاهات الحالية في الطب الدقيق في أوروبا.
لكن هذا النهج لا يخلو من الصعوبات. من بينها قيود أكثر وضوحاً نوع النموذج المستخدم هو: الفئران المعدلة وراثيًا والتي، على الرغم من فائدتها، إنها لا تعيد إنتاج تعقيد مرض الزهايمر البشري بشكل كامل.علاوة على ذلك، فإن شيئًا أساسيًا مثل المسار الأمثل للإعطاء في البشر: ما إذا كان ينبغي اختيار الحقن داخل المخ، أو الحقن داخل القراب، أو النواقل التي تعبر حاجز الدم في الدماغ بأمان.
ولا تزال هناك تساؤلات حول أي المرضى سيستفيدون أكثر؟ من المرجح أنه، على الأقل في البداية، تم النظر في هذا الأمر من أجل الأشخاص المعرضون لمخاطر وراثية عالية أو للحالات العائلية المبكرة، بدلاً من كبار السن عموماً، حيث يكون توازن المخاطر والفوائد أكثر حساسية. كل هذا دون إغفال التكلفة والتعقيدات اللوجستية الكامنة في أي علاج خلوي متقدم.
ومع ذلك، تشير الدراسات التي أجريت على الفئران التي تم فيها وضع الخلايا النجمية CAR-A كخط دفاع أول ضد لويحات بيتا أميلويد إلى جيل جديد من العلاجات المناعية للدماغ قد تتجاوز هذه العلاجات فعالية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الحالية. ورغم عدم وجود دليل حتى الآن على تحسن الوظائف الإدراكية، واستمرار وجود العديد من التحديات، فإن هذا المسار البحثي يفتح آفاقاً لعلاجات فعّالة ومخصصة تدوم لفترة أطول، والتي قد تُكمّل أو حتى تُستبدل بعض العلاجات الدوائية الحالية لمرض الزهايمر في أوروبا ودول مثل إسبانيا.
