وصول ناهضات مستقبلات GLP-1، مثل سيماغلوتيد وتيرزيباتيدلقد غيّر هذا الأمر تمامًا مشهد علاج السمنة، إذ يسمح بفقدان الوزن بنسبة تتراوح بين 15% و25% لدى بعض المرضى. ومع ذلك، يلاحظ المختصون في عيادات الغدد الصماء والسمنة، سواء في إسبانيا أو في بقية أنحاء أوروبا، أمرًا واضحًا للغاية: لا يستجيب الجميع بنفس الطريقة. لنفس الدواء.
هذا الاختلاف في التطور، حيث يفقد بعض الناس الكثير من الوزن، بينما يفقد آخرون وزناً أقل بكثير، ويعاني البعض الآخر أكثر. الغثيان أو القيء أو غيرها من الآثار الجانبيةوقد دفع هذا المجتمع العلمي إلى طرح السؤال نفسه الذي يطرحه المرضى: ما الذي يحدد هذا التباين؟ تشير دراسة جديدة نُشرت في مجلة Nature إلى أنه بالإضافة إلى العمر والجنس ووجود داء السكري من النوع 2, لعلم الوراثة أيضاً رأيٌ في هذا الشأن..
دراسة جينية رئيسية لفهم سبب عدم فقدان الجميع للوزن بنفس المعدل
قام فريق من معهد أبحاث 23andMe بتحليل جينوم تم علاج ما يقرب من 28.000 شخص باستخدام ناهضات مستقبلات GLP-1مثل سيماغلوتيد (أوزمبيك، ويغوفي) وتيرزيباتيد (مونجارو). وباستخدام دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS)، استكشفوا المتغيرات الجينية التي قد تكون مرتبطة بكمية الوزن المفقود وحدوث الآثار الجانبية.
ركز العمل على الجينات التي تشفر مستقبلات الهرمونات التي تعمل عليها هذه الأدوية، على وجه التحديد GLP1R و GIPRتُعدّ هذه مكونات أساسية للمسارات المعوية التي تنظم الشهية والشبع والهضم. ويوضح الباحثون أن هذه المسارات البيولوجية قد تُفسر سبب فقدان بعض المرضى وزنًا أكبر بكثير بعد نفس العلاج، بينما يُظهر آخرون استجابة أقل بكثير.
تم إجراء تحليل الارتباط على مستوى الجينوم باستخدام بيانات من 27.885 مستخدمًا لعلاجات GLP-1يجمع هذا النهج بين المعلومات الجينية والمتغيرات السريرية (نوع الدواء، والجرعة، ومدة العلاج، ووجود مرض السكري، والجنس، والعمر، وما إلى ذلك). ويشير الباحثون إلى أن هذا النهج يتماشى مع هدف التوجه نحو نماذج أكثر دقة لـ الطب الدقيق في علاج السمنة.
كما وصفها آدم أوتون، نائب رئيس قسم علم الوراثة البشرية في شركة 23andMe وأحد المؤلفين الرئيسيين، كانت الدراسة نوعًا من "إثبات المفهوم"لإثبات أن الحمض النووي يحدد جزئياً كيفية استجابة الجسم لهذه الأدوية، بما يتجاوز ما كان معروفاً بالفعل من الدراسات السريرية السابقة."
الاختلافات في GLP1R وGIPR: فقدان أكبر للوزن وغثيان أكثر، وفقًا للجينوم
وجد الباحثون ارتباطاً قوياً بين متغير غير مترادف في جين GLP1R (rs10305420) وزيادة فعالية علاجات GLP-1 من حيث فقدان الوزن. ارتبطت كل نسخة من الأليل المفيد بما يقارب 0,76 كيلوغرام إضافي من الوزن المفقود مقارنة بمن لم يرتديه.
عمليًا، هذا يعني أن المريض الذي يحمل نسختين من هذا المتغير الجيني قد يفقد ما يقارب كيلوغرامًا إضافيًا باستخدام نفس الدواء، ونفس الجرعة، ونفس مدة العلاج، مقارنةً بمريض آخر لا يحمل هذا المتغير. ويتفق العديد من الخبراء الذين تم استشارتهم على أنه على الرغم من أن هذا الرقم قد يبدو متواضعًا على المستوى الفردي، وهذا يعزز فكرة وجود أساس بيولوجي ملموس. وراء الاستجابة غير المتكافئة لهذه الأدوية.
أما النتيجة الرئيسية الثانية للدراسة فقد تم تحديدها في الجين GIPR (rs1800437)والذي يشفر مستقبل هرمون معوي آخر يشارك في تنظيم عملية الأيض. في هذه الحالة، ارتبط هذا المتغير بزيادة خطر الإصابة بـ الغثيان والقيء لدى الأشخاص الذين عولجوا بالتيرزيباتيد، وهو دواء يعمل كمحفز مزدوج على مستقبلات GLP-1 و GIP.
توضح شركة أوتون أن جهاز استقبال GIP يعمل عادةً كنوع من "amortiguador"الذي ينظم الغثيان الناجم عن تنشيط مستقبل GLP-1. ووفقًا للباحث، فإن المتغير المحدد من شأنه أن "يكسر" هذا التأثير الوقائي، مما يتسبب في توقف الجهاز عن التعويض عن الانزعاج الهضمي ويزيد من احتمالية التقيؤ."
تشير بعض التحليلات الإضافية إلى أن الأشخاص المتماثلين للجينات الخطرة في كلا الجينين، GLP1R وGIPR، قد يكون لديهم احتمالية أعلى بكثير للمعاناة من آثار جانبية مع تيرزيباتيد، على الرغم من أن الخبراء يؤكدون أن هذه النقطة تتطلب تأكيدًا في دراسات مستقلة ومضبوطة جيدًا.
ما تقوله البيانات: علم الوراثة له تأثير واضح ولكنه محدود
من وجهة نظر إحصائية، فإن الارتباطات التي تم العثور عليها بين المتغيرات في مستقبلات GLP1R وGIPR والاستجابة لمنبهات GLP-1 إنها قوية. وقد كررت الدراسة نتائجها في مجموعة خارجية من البرنامج الأمريكي "كلنا"، مما يوفر اتساقًا إضافيًا مقارنة بالدراسات السابقة الأصغر حجمًا ذات القدرة الأقل على اكتشاف التأثيرات الطفيفة.
ومع ذلك، حتى المؤلفون أنفسهم يصرون على أن حجم التأثير الجيني هو معتدلتُترجم المساهمة الموروثة في فقدان الوزن إلى ما يقارب 0,76 كيلوغرام لكل أليل مفيد، لذا فإن معظم التباين السريري ولا يزال يتم تفسير ذلك بعوامل غير وراثية: الجنس، العمر، وجود مرض السكري من النوع 2، مدة العلاج، نوع الدواء، الجرعة المستخدمة أو حتى درجة الالتزام.
تحقق النماذج التي تجمع بين المعلومات الجينية والبيانات السريرية قدرة تنبؤية تبلغ حوالي 25% من التباين في الاستجابة، لا تزال المتغيرات السريرية والأيضية هي الأهم. أما علم الوراثة، فيضيف حالياً طبقة إضافية من المعلومات، ولكنه لا يحل محل التقييم السريري التقليدي.
علاوة على ذلك، فإن جزءًا كبيرًا من البيانات التي تم تحليلها يأتي من المعلومات التي أبلغ عنها المشاركون أنفسهموهذا، في حين يسمح بتسجيل الآثار الجانبية التي لا يتم تضمينها أحيانًا في السجلات الطبية، يمكن أن يؤدي أيضًا إلى إدخال تحيزات (على سبيل المثال، تجاه أولئك الذين عانوا من فقدان وزن ملحوظ أو شعور بعدم الراحة بشكل أكبر).
ومن النقاط الأخرى التي أثارها المتخصصون أن مجموعة الدراسة هي مُثرية بفضل النساء والأشخاص من أصول أوروبيةوهذا يترك السؤال مفتوحاً حول كيفية تصرف هذه المتغيرات نفسها في مجموعات سكانية أكثر تنوعاً، سواء داخل أوروبا أو في مناطق أخرى من العالم.
آراء الخبراء في إسبانيا وأوروبا: الاهتمام العلمي والحذر السريري
في أوروبا وإسبانيا، قام العديد من المتخصصين في السمنة والتمثيل الغذائي وعلم الوراثة الدوائية بتحليل الدراسة بعناية. وبشكل عام، يُقيّمون البحث على أنه تقدم كبير في الفهم البيولوجي من هذه الأدوية، لكنها ترسل رسالة حذرة بشأن ترجمتها الفورية إلى الممارسة السريرية اليومية.
بحسب الباحث دولوريس كوريلايقدم هذا العمل، الذي أجراه مركز CIBEROBN وأستاذ الطب الوقائي في جامعة فالنسيا، "بيانات جديدة مهمة في علم الصيدلة الجينية وعلم الأوبئة الجينية للسمنة"، لا سيما لأنه يكشف عن ارتباط واضح في الجينات التي تشفر لـ الأهداف البيولوجية للسيماغلوتيد والتيرزيباتيدومع ذلك، يؤكد على ضرورة تكرار النتائج في دراسات أخرى ذات تصميمات أقرب إلى التجارب السريرية الخاضعة للرقابة قبل توجيه القرارات العلاجية.
أستاذ خوسيه م. أوردوفاستشير جهة دولية متخصصة في التغذية وعلم الجينوم إلى أن التأثير الجيني المُكتشف يصل إلى مستوى دلالة إحصائية مقنعة، وأن النماذج المُدمجة تسمح بتصنيف المرضى وفقًا لاحتمالية استجابتهم للعلاج. مع ذلك، تحذر هذه الجهة من أن "هذا لا يعني أن علم الوراثة يُبرر إنشاء مجموعات فرعية سريرية أو طلب إجراء اختبارات جينية بشكل روتيني"، إذ أن فائدته الفردية، عند النظر إليه بمعزل عن غيره، تبقى محدودة. محدود إلا حدا ما.
أخصائي الغدد الصماء آنا بيلين كروجيراويتفق رئيس مجموعة علم التخلق في الغدد الصماء والتغذية في معهد سانتياغو للأبحاث الصحية (IDIS) مع هذا الرأي، مؤكداً أن التأثيرات الجينية ضئيلة وأن حوالي ثلاثة أرباع التباين لا يزال تفسير استجابة الجسم لهرمون GLP-1 غير واضح من خلال تحليل الحمض النووي. ويشير أيضًا إلى أن هذه ليست تجربة عشوائية مصممة خصيصًا لهذا الغرض، لذا فهو يعتبر من السابق لأوانه استخدام هذا النوع من الاختبارات كمعيار لتحديد إمكانية الحصول على الدواء في الأنظمة الصحية العامة مثل نظام إسبانيا.
من منظور آخر، خوسيفا غارسيا بارادويوضح أستاذ علم الأدوية والباحث في علم الغدد الصماء العصبية والسمنة (جامعة سالامانكا) أنه على الرغم من أن الارتباطات الجينية مثيرة للاهتمام من وجهة نظر بيولوجية، إلا أن "حجم التأثير متواضع وصغير"، وفي الممارسة السريرية، عوامل مثل الالتزام بالعلاج، أو الحالة الأيضية الأساسية، أو التحمل يمكن أن يكون لها وزن أكبر، بالإضافة إلى أنها أسهل في التقييم أثناء الاستشارة.
هل نحن بصدد الطب الدقيق لعلاج السمنة أم أنه لا يزال حلماً بعيد المنال؟
من جانب أكثر تفاؤلاً، يرى بعض المتخصصين في هذه النتائج بداية مرحلة جديدة في علاج السمنة. طبيب الغدد الصماء كريستوبال موراليسيتحدث المتحدث باسم الجمعية الإسبانية لدراسة السمنة (SEEDO) عن دراسة "ذات جمال استثنائي" تمثل "مرحلة ما قبل وما بعد" من خلال دمج البيانات الجينية مع المتغيرات السريرية التي يتم التعامل معها بالفعل يوميًا في وحدات السمنة والسكري.
يؤكد موراليس أن البحث يدعم تصورًا شائعًا جدًا في الممارسة السريرية:يستجيب كل مريض بشكل مختلف. ويُسبب آثارًا جانبية مختلفة، وهو أمر بدأت الوراثة تُقدم تفسيرات جزئية له. ويرى أن هذا يفتح الباب أمام الطب الدقيق، حيث سيُصبح من الممكن التنبؤ بمن سيستجيب بشكل مفرط، ومن سيستجيب بشكل أقل، ومن سيكون أكثر عرضة للمعاناة من الغثيان أو القيء.
لكن مؤلفي الدراسة أنفسهم يصرون على أننا ما زلنا في المرحلة الأوليةتؤكد شركة أوتون أن وصف هذه العلاجات لا يزال ينطوي على قدر من التجربة والخطأ، وأن علم الوراثة، في الوقت الراهن، لا يسمح إلا بتحسين طفيف لهذه العملية، وليس استبدالها. ويتمثل الهدف على المدى المتوسط في دمج الملف الجيني مع التاريخ السريري ومؤشرات حيوية أخرى لتعديل العلاج منذ البداية. نوع الدواء، والجرعة المثلى، ومعدل زيادة الجرعة.
جماعات أوروبية أخرى، مثل تلك التي يقودها كاتالينا بيكو وأندرو بالو يتفق الباحثون في جامعة جزر البليار (CIBEROBN) على أن هذا العمل يمهد الطريق لنهج شخصية، على الرغم من أنهم يفترضون أن "لا تزال هناك العديد من المتغيرات الجينية والعوامل غير المحددة."والتي تساهم أيضاً في التباين الهائل الذي يُلاحظ في الحياة الواقعية."
أخصائي الغدد الصماء أندريا سيودينيقدم الباحث، من مستشفى فال ديهيبرون في برشلونة، فارقاً مهماً: فهو ينتقد حقيقة أن هذه الدراسة، ولا غيرها من الدراسات المماثلة، لم تأخذ في الاعتبار بشكل كافٍ... نوع أو نمط السمنة لكل مريض على حدة. ويرى أن جمع الأشخاص الذين يعانون من تغيرات مختلفة في مسارات GLP-1 أو GIP مع أولئك الذين يعانون من السمنة لأسباب أخرى قد يقلل من التأثير الحقيقي للعوامل الوراثية ويترك بعض التباين في النتائج غير واضح.
علم التخلق، والبيئة المحفزة للسمنة، والوزن الحقيقي للجينات
وبغض النظر عن التأثير الإعلامي لعلم الوراثة، يصر العديد من الخبراء في إسبانيا على أنه لا يمكننا أن نغفل حقيقة أن السمنة هي مرض سياحي متعدد العواملحيث يكون التفاعل مع البيئة أمرًا بالغ الأهمية. التعرض لـ بيئة مسببة للسمنة إن اتباع نظام غذائي عالي السعرات الحرارية، ونمط حياة خامل، والتوتر، والحواجز الاجتماعية أو الاقتصادية، كلها عوامل تترك بصمتها على الجسم وتؤثر على تطور المرض والاستجابة للعلاج.
وبهذا المعنى، يشير كروجيرا إلى أن مستقبل التخصيص في علاج السمنة من المرجح أن يشمل المزيد من علم التخلق وغيرها من المؤشرات البيولوجية الديناميكية المعزولة من الحمض النووي الموروث. ونظرًا لأن العوامل البيئية مثل النظام الغذائي والنشاط البدني والإجهاد تعدل التعبير الجيني، فقد تعكس المؤشرات فوق الجينية بشكل أفضل "الحالة البيولوجية الحالية"الشخص أكثر من مجرد صورة فوتوغرافية لمتغيراته الجينية."
يولي الباحث الجاليكي اهتماماً خاصاً بعدم تعزيز الرسالة التبسيطية القائلة بأن "إنها الجينات هي السببيؤكد أن نتائج الدراسة المنشورة في مجلة Nature تُظهر عكس ذلك تمامًا: فالمساهمة الجينية حقيقية، لكنها لا تُفسر سوى جزء صغير من الصورة السريرية. ولا تزال البيئة وعادات نمط الحياة والظروف الاجتماعية هي المحددات الرئيسية والهدف الأساسي لأي استراتيجية للصحة العامة.
يتبنى هذا النهج متخصصون آخرون مشاركون في المنتديات الأوروبية المعنية بالسمنة: فعلى الرغم من أن علم الصيدلة الجينية قد يساعد في تحسين تخصيص العلاج في المستقبل، إلا أن حجر الزاوية في العلاج سيظل نهج شامل الذي يجمع بين الأدوية، خطط النظام الغذائي الآمن، تغييرات نمط الحياة، والدعم النفسي، والتدابير الهيكلية التي تجعل البيئة التي نعيش فيها أقل عرضة للسمنة.
لذلك، يعتقد معظم الخبراء الذين تم استشارتهم أن الأولوية في الوقت الحالي ليست تعميم استخدام الاختبارات الجينية التجارية لتحديد أي دواء من أدوية GLP-1 يجب وصفه أو تمويله، ولكن للتحرك نحو نماذج تدمج البيانات السريرية والعوامل البيئية، وفي المستقبل القريب، المؤشرات اللاجينية وغيرها من المؤشرات الحيوية للاستجابة.
الآثار المترتبة على إسبانيا وأوروبا: التمويل والإنصاف والمعاملات المستقبلية
في الدول التي لديها أنظمة رعاية صحية عامة مثل إسبانيا، تتقاطع هذه النتائج حتماً مع النقاش الدائر حول التمويل والوصول العادل إلى أدوية مثل سيماغلوتيد وتيرزيباتيد. إن تكلفة هذه العلاجات والطلب المتزايد عليها يستلزمان وضع معايير واضحة لوصفها، لكن العديد من المتخصصين يحذرون من خطر استخدام العوامل الوراثية على عجل كـ مرشح الوصول.
يعتقد كروخيرا، وهو أيضاً عضو في الجمعية الإسبانية لدراسة السمنة (SEEDO)، أنه سيكون "مخاطرة أخلاقيةإن تحويل النتائج الأولية إلى معيار استبعاد للتمويل قد يخلق تفاوتات بين المرضى ويعزز الثغرات القائمة. ويؤكد الخبراء أنه قبل النظر في أي استراتيجية اختيار تعتمد على المتغيرات الجينية، ستكون هناك حاجة إلى تجارب مستقبلية قوية للغاية وتحليلات فعالية التكلفة.
وفي الوقت نفسه، يستعد سوق الأدوية الأوروبي لوصول جزيئات جديدة من الجيل التاليمع آليات عمل أكثر تعقيدًا (مثل المحفزات الثلاثية، والتركيبات مع مسارات هرمونية أخرى، وما إلى ذلك). ومع توسع النطاق العلاجي، قد يصبح دعم علم الوراثة والمؤشرات الحيوية الأخرى أكثر أهمية في اختيار الخيار الأنسب في كل حالة، مع دمج هذه المعلومات دائمًا مع النمط الظاهري السريري والأيضي المريض.
يشير متخصصون مثل موراليس إلى سيناريو يتم فيه دمج المتغيرات السريرية التي تتنبأ بالفعالية والآثار الجانبية - كالجنس والعمر ووجود الكبد الدهني وداء السكري من النوع الثاني والالتزام بالعلاج - بشكل روتيني في الاستشارات مع البيانات الجينية وربما البيانات فوق الجينية. وهذا، وفقًا للكثيرين، هو السياق الحقيقي لما يُستشهد به كثيرًا.الطب الدقيق"في السمنة."
في الوقت نفسه، تتمثل الفائدة العملية الأكبر للدراسة المنشورة في مجلة Nature في المساعدة على فهم أفضل لسبب عدم حدوث ذلك، على الرغم من الحماس الذي أثارته أدوية مثل أوزمبيك، وويجوفي، ومونجارو. لكل شخص تجربة مختلفة. مع هذه الأدوية. إن معرفة أن الجينات يمكن أن تُرجّح الكفة قليلاً، ولكنها لا تُحدّد النتيجة بشكل كامل، يسمح لنا بتعديل التوقعات ويعزز فكرة أن السمنة لا تزال مرضًا معقدًا لا يُمثّل فيه العلاج الدوائي سوى جزء واحد من المعادلة.
في نهاية المطاف، ترسم هذه الدراسات صورةً تُظهر أن أدوية GLP-1 ستظل أداةً فعّالةً لمكافحة السمنة، لكن فعاليتها ستعتمد على مزيج من علم الوراثة، والسياق السريري، والبيئة المعيشيةيكمل العلم هذا اللغز تدريجياً: فقد تم تحديد متغيرات في GLP1R و GIPR تساعد في تفسير جزء من التباين في فقدان الوزن والآثار الجانبية؛ ويقوم الخبراء بتفسير هذه البيانات بحذر، وبدأ نظام الرعاية الصحية الأوروبي في التطلع نحو طب أكثر تخصيصاً دون أن يغفل حقيقة أن البيئة المسببة للسمنة والمحددات الاجتماعية، إلى جانب الجينات، ستستمر في إحداث الفرق.
